研究背景
HCM是一种以原发性左心室肥厚为特点的疾病，发病率约1/200~1/500，估计环球有约1500万~2000万人经受着HCM困扰，个中约2/3为oHCM，以左心室流出道（LV outflow tract，LVOT）梗阻的干系症状为范例临床表现。
目前并没有针对HCM的特异性治疗手段。对付症状执拗的oHCM患者，纵然运用了较高耐受强度的药物治疗，目前仍旧推举SRT。只管SRT可以改进症状、生活质量和远期生存率，但是最 佳疗效对医护团队专业哀求高，无法普遍运用。因此，症状严重的oHCM患者短缺对SRT的无创替代方案。
Mavacamten是一种心脏肌球蛋白靶向抑制剂，可以减少肌动蛋白-肌球蛋白桥接，战胜HCM心肌过度紧缩的特性，从而降落LVOT压力梯度，提高患者运动耐力和生活质量。
研究方法
VALOR-HCM研究试图明确在最 大耐受性药物治疗中加入mavacamten能否使症状严重的oHCM患者症状有效缓解，使他们免于达到指南推举的SRT标准或者16周内不选择进行SRT。
VALOR-HCM是一项3期、多中央、双盲、安慰剂对照的临床研究。纳入标准包括：年事≥18岁；心脏超声证明最 大室间隔厚度≥15 mm或≥13 mm合并HCM家族史；纵然接管了较高耐受强度的药物治疗包括丙吡胺和（或）联合利用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，仍旧有严重HCM症状（NYHA III/IV级，或者NYHA II级伴有劳力性晕厥或类晕厥）；LVOT动态压力梯度在静息状态或者引发状态下（Valsalva动作或者运动）≥50 mm Hg；左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）≥60%；必须在过去12个月内考虑过进行SRT，并已积极安排。来自美国19个履历丰富的HCM中央的112名患者，以1:1的比例随机分配到安慰剂组和mavacamten组，接管为期16周的安慰剂或mavacamten治疗（图1）。研究的紧张终点是达到2011 ACC/AHA指南推举的SRT标准或16周后患者决定连续进行SRT的复合事宜终点。次要终点以分层的办法将第16周与基线进行比拟，包括：运动后LVOT梯度；NYHA心功能分级；堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分；NT-pro BNP；肌钙蛋白I。
研究结果
在基线时，所有患者在接管较高耐受强度的HCM药物治疗后，均有生活办法限定症状。所有患者的基线时LVEF为76±30%；LVOT压力梯度在静息、Valsalva动作后和运动后分别为49±31 mm Hg、76±30 mm Hg和84±36 mm Hg。
在16周时，安慰剂组仍有76.8%的患者（43例）达到2011 ACC/AHA指南推举的SRT标准，而mavacamten组仅有17.9%的患者（10例）达到相应SRT标准。Mavacamten组患者的NYHA分级明显改进，63%的患者NYHA分级改进了1级，27%的患者改进了2级（图2）。
此外，mavacamten组患者LVOT压力梯度、NT-proBNP和肌钙蛋白I水平均明显降落，KCCQ临床总评分明显改进（图3）。
研究结论
对付具有执拗症状的考虑过SRT治疗的oHCM病人，利用肌球蛋白抑制剂可以显著减少16周内侵入性SRT治疗的可能性，对付所有的次要终点事宜均显示出治疗获益：降落运动后LVOT压力梯度、改进NYHA心功能分级、提高KCCQ临床总评分、降落NT-proBNP、降落肌钙蛋白I。研究中未不雅观察到新的安全性问题，但仍需进一步研究以评估其在更永劫光内对付SRT手术需求的改进。
研究解读
对付严重症状性oHCM，临床年夜夫常日会运用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和丙吡胺等药物治疗。然而，迄今为止，评估这些药物能否使oHCM患者获益的证据不敷。SRT是严重症状性oHCM的治疗选择之一，用以缓解梗阻症状。在履历丰富的HCM中央进行这类治疗的效果良好、去世亡率较低（＜1%），但在大多数中央的去世亡率较高，这限定了SRT的广泛运用。2016年，针对肌球蛋白的靶向抑制剂mavacamten问世，引起了大家的广泛关注。2020年揭橥的EXPLORER-HCM试验已证明，mavacamten可以改进症状性oHCM的症状、运动耐力、心脏重塑和生活质量。VALOR-HCM研究进一步表明，mavacamten可以减少oHCM的SRT手术干预需求，改进症状，提高生活质量。
本研究纳入的oHCM患者症状较为严重，纳入本研究前正在接管最 大耐受量的药物治疗，且面临是否进行SRT治疗以缓解梗阻症状的选择。在接管mavacamten治疗后，患者的整体状况明显改进，这项研究为mavacamten用于oHCM患者供应了更多临床证据。据悉，mavacamten的上市申请正在接管欧美药品监管机构的审查，如果获批，mavacamten将成为治疗oHCM的心肌肌球蛋白抑制剂，为广大oHCM患者带来希望。
本研究也存在一定的局限性。受限于研究设计，本研究的随机化持续韶光仅16周。因此，mavacamten能否使患者长期避免SRT尚未明确。同时，mavacamten的长期安全性也并不清楚。其次，本研究并未评估mavacamten对付致命性的心律失落常以及猝去世的影响，仍旧有待进一步的磋商。末了，本研究纳入的受试者以白人为主，还需在其他人群探究其有效性。
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